1. Qué es y cuándo se produce la Apoptosis

Hasta hace bien poco, los científicos creían que las células morían por acumulo de toxinas o cuando eran agredidas por factores externos, debido a un proceso llamado necrosis. Ahora se sabe que existe otra forma de muerte celular que permite eliminar células superfluas, defectuosas, o células cuya función haya finalizado, el suicidio celular programado o apoptosis. El papel de este fenómeno biológico es fundamental en numerosos procesos vitales, y en innumerables enfermedades su investigación puede resultar de gran ayuda.

En 1972, el australiano John Kerr y sus colaboradores escoceses Andrew Wyllie y Alastair Currie describieron los diferentes aspectos morfológicos de las células en la muerte programada y en la patológica. Para distinguirlas, llamaron apoptosis a la primera, en oposición a la necrosis. En griego antiguo, la palabra apoptosis significa el acto de caer, como caen los pétalos de las flores y las hojas de los árboles en el otoño, y fue elegido porque sugiere pérdidas benéficas (la muerte celular, en este caso), necesarias para el buen funcionamiento y la supervivencia del organismo.

Posteriormente se halló que la muerte celular programada no solo ocurre durante el desarrollo, sino también en organismos maduros, a lo largo de la vida. Se observó que en la apoptosis, a diferencia de lo que ocurre en la necrosis, la célula participa de su propia destrucción, y que podría existir un vínculo entre la activación "incorrecta" del suicidio celular y las enfermedades degenerativas (como el mal de Alzheimer, por ejemplo) y entre su falta de inhibición y las enfermedades replicativas (como el cáncer).

Una característica significativa de la apoptosis es que es "silenciosa". No hay, como en la necrosis, un "desorden" inflamatorio. Las células apoptóticas son reconocidas por los macrófagos e ingeridas antes de que se desintegren. Eso evita el derrame del contenido celular, por lo que no hay inflamación ni lesión del tejido; queda garantizado su normal funcionamiento.

Es interesante destacar que ciertas células apoptóticas no son eliminadas, sino que continúan en su lugar, a veces durante toda la vida. Es el caso de los queratinocitos, células de la capa externa de la piel. Cuando las células de las capas más profundas migran hacia la superficie, las células que componen esta capa mueren por apoptosis, pero en el proceso sustituyen su contenido por la proteína queratina, que las transforma en un material impermeable. Es decir que la capa protectora más externa de la piel está formada por células muertas, descamadas y cambiadas por otras, en promedio, cada 21 días. El cristalino también está formado por células muertas, que han sustituido la mayor parte de su citoplasma por proteínas denominadas cristalinas.

Las innovadoras ideas propuestas por el equipo de Kerr al comienzo de los setenta pasaron inadvertidas durante más de una década, hasta que sus observaciones comenzaron a confirmarse. Hoy en día, un número insondable y continuamente creciente de científicos investigan la apoptosis y, aunque muchos interrogantes continúan sin respuesta, muchos principios básicos comienzan a establecerse.

1.1 ¿Por qué morir?

Ideas como la muerte y la autodestrucción suelen ser siniestras y trágicas. ¿Siempre? Depende del punto de vista, pues en la naturaleza tales conceptos pueden significar muchas veces la vida. Por muy cruel que parezca, el exterminio de los individuos más débiles de una especie por acción de depredadores, o la muerte espontánea de aquellos que tienen defectos letales (es decir, la supervivencia de los más aptos) ayuda a esa especie a perpetuarse fuerte y sana. Este mecanismo de selección también parece ocurrir en niveles inferiores, como es el de las células.

Muchas células en un organismo deben morir para que el conjunto sobreviva. Si la multiplicación de células no es compensada por las pérdidas, los tejidos y órganos crecerían sin control, pudiendose originar un proceso neoplásico. Según parece las células, en su mayoría, poseen instrucciones internas para suicidarse en el momento en que ya no son útiles para el organismo o en el caso de que comiencen a volverse potencialmente peligrosas.

La muerte de las células se conoce desde hace mucho tiempo, pero se consideraba que este proceso era siempre perjudicial para el organismo. Hoy, por el contrario, se sabe que los seres pluricelulares en su desarrollo llegan a su forma final porque eliminan de modo selectivo cierto número de células. Por ejemplo, la rana inicia su vida como renacuajo, que es una forma adaptada al ambiente acuático, pero luego desarrolla otras estructuras para poder vivir sobre la tierra, al mismo tiempo que pierde las aletas, las branquias y la cola. En los insectos, el cambio de la larva por el animal adulto exige la muerte de millones de células. Otros ejemplos son menos evidentes. Durante la etapa embrionaria de todos los invertebrados ciertas neuronas deben enviar proyecciones largas y finas -los axones- hasta el músculo que deberán controlar. Si una neurona no realiza esa unión, o la hace de modo inadecuado, está destinada a morir.

1.2 Los desencadenantes del suicidio celular, algunos ejemplos.

La apoptosis puede ser activada de diferentes maneras. Una de ellas es la modulación de las señales químicas que mantienen la célula en actividad y multiplicación, los denominados factores de crecimiento. En el caso de la cola del renacuajo, el desencadenante del "suicidio" sería el aumento de la concentración de la hormona tiroxina, liberada por ciertas células de la rana. Se ha observado en el laboratorio que las células expuestas a altas concentraciones de tiroxina mueren, haya llegado el animal a la fase adulta o no. Mientras tanto, si las concentraciones de tiroxina se mantienen por debajo de los niveles normales, la cola persiste aun en una rana adulta.

Dos ejemplos interesantes de inducción de apoptosis están en el sistema inmunológico. Uno de ellos es la muerte prematura de los linfocitos T, capaces de atacar al propio organismo que los generó. Originados en la médula ósea, los linfocitos T "maduran" en la glándula denominada timo (de ahí la T), entran en la sangre y en el sistema linfático y pasan a tener un papel primordial en la defensa contra los microorganismos. Los linfocitos T poseen moléculas proteicas en su superficie (receptores) que reconocen sustancias extrañas y las combaten. Pero algunos linfocitos contienen receptores que reconocen elementos del propio organismo, lo que provocaría una autoagresión si las células fuesen activas. Durante la maduración en el timo solo sobreviven los linfocitos que se unen a componentes extraños; el resto es eliminado por medio de la apoptosis.

El otro ejemplo está en la acción de los linfocitos T llamados citotóxicos, los cuales pueden actuar, por ejemplo, contra una infección viral. Los virus solo sobreviven si están dentro de una célula, ya que usan la maquinaria celular para producir sus propias proteínas y generar nuevos virus que, a su vez, invaden otras células sanas. Las células infectadas, sin embargo, exponen en su superficie algunas de las proteínas de los virus, las cuales son reconocidas por los linfocitos T citotóxicos. El linfocito se une a la célula infectada y la "bombardea" con por lo menos dos tipos de proteínas que, juntas, llevan a la muerte celular, sea por necrosis o apoptosis. Una de esas proteínas es la perforina, que se inserta en la membrana celular y forma poros u orificios. El daño de la membrana es suficiente como para producir la necrosis de la célula. Se encontró posteriormente que una segunda proteína, la enzima granzima B, se une primero a la superficie de la célula infectada y luego entra en ella. En el citoplasma, la granzima B desencadena la cascada de caspasas, probablemente a partir de la activación de la caspasa 10.

Pero las células citotóxicas también inducen la apoptosis por medio de la proteína Fas, presente en la membrana de varias células. Esa proteína atraviesa la membrana por lo cual, por su porción externa, puede unirse a otra proteína, el ligando Fas (FasL), presente en la membrana de los linfocitos T citotóxicos. Cuando un linfocito se une a la célula que quiere destruir, su FasL se une a la parte exterior de la Fas de la célula blanco, lo cual provoca que la parte interna de la Fas active a la caspasa 8, iniciando la cascada de caspasas.